Autour du « gène de la dépression ».
5 janvier 2011 13 commentaires
Crédit photo : cosmic bandita.
Le vieux débat entre inné et acquis a pris un nouveau départ avec l’explosion du savoir en génétique : on dispose maintenant d’un code, pas forcément percé à jour, qui peut permettre à terme de savoir quelle part de nous est pré-déterminée à la naissance. Si certains traits physiques (la couleur des cheveux par exemple) semblent en grande partie inscrits dans nos gènes (même si il ne faut jamais totalement exclure des facteurs environnementaux), la plupart du temps, du moins en ce qui concerne les maladies, on penche plutôt en terme de prédisposition : certaines personnes sont génétiquement plus susceptibles de contracter telle ou telle maladie, mais ce n’est qu’un facteur parmi tant d’autres. Et le débat peut faire rage, comme nous le montre le cas de la dépression.
Tout commence en 2003. Dans le prestigieux magazine Science, des scientifiques annoncent avoir trouvé un lien « small but significant » entre les différents allèles codant pour une protéine (5-HTTLPR) transportant la sérotonine, molécule qui joue entre autres un rôle dans la régulation de l’anxiété, et la réaction des individus face à des évènements stressants. La nouvelle fait grand bruit, et si l’on en croit Wikipedia, c’est la fin de l’histoire.
C’est en 2009 que viendra un premier rebondissement. Dans le Journal of the American Medical Association, une étude américaine vient remettre en cause le rôle de ce gène dans la prédisposition à la dépression. En proposant une méta-analyse se basant sur 14 études précédentes, les auteurs montrent que si le nombre d’évènements stressants fait augmenter le risque de dépression, aucun lien avec le génotype codant pour 5-HTTLPR et propension à la dépression n’est mis en évidence. Le gène de la dépression a fait long feu.
Mais le voilà qui ressurgit, cette fois dans Archives of General Psychiatry. On y apprend en effet que des chercheurs de l’Université du Michigan ont repris la méta-analyse de 2009, mais en se basant sur un échantillon beaucoup plus grand de 54 études (regroupant près de 41 000 participants). Et le lien génétique réapparait alors entre stress et dépression. Finalement, l’étude de 2009 proposait une méthode adéquate mais souffrait d’un manque de données : les scientifiques du Michigan, quand ils se contentent des 14 études utilisées auparavant, retrouvent la même absence de corrélation.
Cela permet de sortir un peu du débat inné/acquis, ou sa version moderne génétique/environnement, pour se concentrer sur les traitements possibles de cette maladie qui fait de plus en plus de dégâts.
Science, croyance et idées reçues 
Je ne comprends pas très bien ta conclusion.
Que ce gène soit marginalement associé (très plausible pour un transporteur de la sérotonine !) empêche-t-il qu’il y ait interaction Gène x Environnement ? Au contraire, ça semble être ce que les auteurs supposent ! Bref, le rôle de l’environnement dans l’étiologie de la dépression reste de premier ordre.
Si tu veux dire que cela prouve qu’il y a une part de génétique dans l’étiologie de la dépression, je pense que personne de sérieux n’en doutait, le débat semble avoir tourné plutôt autour de ce polymorphisme en particulier.
Je n’ai pas le temps de faire la biblio, mais vu la taille d’échantillon nécessaire pour reproduire le résultat, on peut sérieusement douter de l’importance du résultat en terme de risques relatifs…
Moi je l’aime bien la conclusion, et je voudrais poser une question (je me demande si je ne mettrais pas en place un ‘sondage’ en texte libre :
Quelle différence doit-on faire entre : a) interaction gène/environnement, en général, et b) gène/environnement médicalisé (divers traitements, dont pharmacologiques), en particulier ?
Pour donner un exemple parlant je mentionne souvent le cas d’une maladie génétique monogénique, pour laquelle on a obtenu une augmentation spectaculaire de l’espérance de vie, la mucoviscidose, y compris le variant ΔF508 en homozygote.
hors sujet mais de saison : Bonne Année
Je ne suis pas très versé dans les arts biologiques, mais il me semble que pour affirmer qu’il y a une part de génétique qui joue un rôle dans l’histoire, pouvoir avancer quel allèle particulier est à cibler. Il existe peut être d’autres moyens de conclure à une prédisposition génétique, mais à part l’hérédité (qui pose un certain problème de contrôle sur l’environnement, même si les familles vivent de moins en moins dans des conditions proches), je ne les connais pas. Il est cependant vrai que les auteurs de 2009 ciblaient ce gène spécifique, et ne prétendaient pas exclure tout influence génétique (je me demande si il est possible de le faire à l’heure actuelle, vu la taille du génome humain et l’état de nos connaissances).
Sinon, les auteurs du Science précisent bien que la prédisposition due aux différents allèles est faible, mais statistiquement significative.
Pour OldCola:
Bonne année (et pour les autres également, hein).
Je pense que la différence à faire entre les deux interactions possibles tient dans la communication des résultats. Dans le cas de l’interaction gène/environnement, je pense qu’il faut s’adresser au grand public (et au politique quand un changement à grande échelle peut améliorer les choses) : cela permet de mieux connaître les comportements à risque (en évaluant la part due à l’environnement, ou par soustraction celle due aux gènes) et de faire des évaluations couts/bénéfices (modifier drastiquement des comportements si leur influence n’est finalement que très faible devant les prédispositions génétiques peut ne pas avoir de sens). Quant on aborde l’interaction entre gène et environnement médicalisé, on entre dans le soin, donc dans la sphère du malade et du patient. C’est vers eux qu’il faut communiquer pour leur apporter des outils nécessaires. On peut en gros résumer ça au duo prévention/guérison en fait, et la recherche dans les deux domaines sont importantes.
Le cas de la mucovisidose (il se peut que je dise des bêtises, attention), les facteurs environnementaux semblent minimes voire inexistants (pour le déclenchement de la maladie du moins). On peut donc se passer de communication « grand public » (à part pour récolter des fonds) pour se focaliser sur les malades.
Bien sûr qu’il existe des méthodes pour se convaincre de l’existence d’une composante génétique, c’est le b-a-ba de l’épidémiologie génétique : on ne se met pas à chercher des gènes pour tout et n’importe quoi au petit bonheur, on tente d’abord de prouver (le mieux qu’on peut, ce sont des stats, hein) qu’ils existent par études de la récurrence familiale, études de jumeaux, analyse de ségrégation, etc. Et oui, il y a des méthodes pour contrôler l’environnement — c’est pas toujours parfait mais on fait ce qu’on peut (tu sais, les études cas/témoins sont sujettes à toutes sortes de biais elles aussi, aucune méthode n’est jamais parfaite) : études de jumeaux, études d’adoptions.
Il y a également les arguments biologiques, quand on sait par exemple que certains antidépresseurs fonctionnent en augmentant la sérotonine disponible, on est porté à croire qu’un dysfonctionnement dans le pathway peut jouer un rôle. Bref, tout ça sert à se forger une intime conviction avant de partir à la chasse aux gènes. Dans le cas de la dépression le problème est plutôt qu’on suppose une grande hétérogénéité génétique, des interactions GxE, le rôle d’une multitude de variants à effets marginaux faibles (avec ou sans épistasie), etc, qui d’une part rendent la recherche de polymorphismes morbides difficile, et d’autre part font douter de l’utilité pratique de leur mise en évidence. Mais vraiment peu de gens pensent qu’ils n’existent pas, je connais des gens qui s’en sont dégoûtés après de longues années de travail sur le sujet, mais même pas au point de dire ça !
Pour répondre à Oldcola, aucune différence à faire du point de vue biologique ; du point de vue épidémio on a la possibilité de contrôler l’environnement strictement, mais c’est la seule différence. Pour le point de vue sociologique, je passe la main.
Sans méchanceté tu ferais mieux de parler de physique des liquides, je suis sûr que tu aurais des trucs beaucoup plus intéressants à dire. Tu es scientifique, mais en l’occurrence tu ne fais vraiment pas mieux qu’une journaliste scientifique comme Valérie Borde, par exemple, c’est pas ce que je recherche sur un blog de scientifique ; je recherche quelqu’un qui domine à fond son sujet et qui prend le temps de vulgariser les choses avec passion.
En l’occurrence, je suis tout à fait conscient de mes lacunes, et pas seulement dans le domaine de l’épidémiologie (je me souviens avoir dit de grosses betises sur le lien entre oiseaux et dinosaures, par exemple). Et ce n’est pas parce que je suis « scientifique » que je ferai mieux qu’un journaliste scientifique surtout qu’un bon journaliste scientifique.
Il faut garder en mémoire que:
-je suis bénévole, donc que j’écris sur mon temps libre (en général pour faire la transition entre la journée de travail et mes loisirs et famille), au contraire par exemple d’un journaliste scientifique. Cela fait que j’ai un temps limité à consacrer à l’écriture des billets, et donc un choix à faire, entre des billets longs et recherchés plus en profondeur, ou des billets plus fréquents (je lis quand même à chaque fois plusieurs publications et articles).
-L’orientation que j’ai choisi est donc la seconde, surtout parce que ce blog vise avant tout le grand public. Le but est de présenter une nouvelle, en permettant aux gens qui n’y connaissent rien d’apprendre quelque chose (à la base, l’idée était même plus de fournir des anecdotes avec des bouts de science autour). Je suis tout à fait conscient que lorsque l’on connait le domaine abordé, on n’apprenne rien de nouveau, voire que cela puisse sembler naïf.
-C’est pour cela que les commentaires et les contributions comme la votre m’intéressent, parce qu’ils permettent de préciser ou de corriger des choses qui m’échappent.
-Je ne parle pas beaucoup de ma spécialité, surtout parce que l’écriture de ce blog est pour moi un point de départ pour découvrir de nouveaux sujets. Ce n’est, je suis d’accord avec vous, pas un « blog de scientifique », mais le blog de quelqu’un qui parle de science. Désolé que ce ne soit pas ce que vous cherchez.
OK, je comprends ce que tu veux faire. Bonne continuation alors !
(Même pas un peu de physique de temps en temps ?! mmh ?)
Promis, il y aura de la physique, et je parlerai de mes propres recherches dès qu’elles seront publiées (pour le moment mes publications sont plutôt théoriques et spécifiques, mais j’ai des articles en cours qui ont plus d’applications dans la vie de tous les jours). Ca parlera surement de tache de café et de bulles de savon.
Chouette !
PS : Pour la muco, il n’y a pas d’interaction GxE dans le déclenchement mais il y en a dans la réponse aux traitements, je pense que c’est ce que OldCola voulait dire.
Pour ce qui est d’exclure un effet génétique : non on ne peut pas, et on ne pourra jamais, et ça n’est pas dû qu’à la taille du génome (on fait couramment des.études d’association pan-génomique et on est maintenant en train de passer au séquençage, depuis en gros un an). Un test statistique qui n’est pas significatif n’est jamais qu’un échec à rejeter l’hypothèse nulle ! Un échantillon plus grand pourrait permettre de conclure différemment. Tout ce qu’on peut faire, c’est exclure (avec un certain degré de certitude) une taille d’effet (effect size) au-dessus d’une certaine valeur (qui dépend de la taille de ton échantillon d’étude). C’est le cas pour la dépression, par exemple on est certains que ça n’est pas un trait mendélien…
Sinon j’ai l’impression qu’il faut que je précise : la faiblesse de la taille de l’effet n’empêche pas d’être statistiquement significatif, pourvu que l’échantillon soit très grand. Bref, la p-value ne mesure pas la taille de l’effet !
Pourquoi un effet faible est-il peu utile ? parce qu’il n’a aucun intérêt en terme de prédiction (et pour la dépression, je pense que personne de sérieux ne pense qu’on saura un jour faire de la prédiction).
Pourquoi ça pourrait être utile quand-même ? Parce que ça peut donner des cibles thérapeutiques. C’est pas le cas de la sérotonine, qui est déjà une cible depuis longtemps…
Salut,
merci pour vos réponses, que j’agrège avec d’autres commentaires sur le sujet. Peut-être que je me fendrai d’un billet si n dépasse la douzaine, je n’en suis pas loin.
H a raison, mon exemple muco vise à discuter essentiellement la réponse à la modification du milieu, qui est évidente même dans le cas d’une maladie monogénique.
C’est juste une intro pour la défense du « non-tout-génétique » sans exclure le déterminisme génétique clairement établie dans ce cas particulier.
Ce qui nous manque cruellement sont des données sur les phénomènes épistatiques dont les effets pourraient être plus visibles pour d’autres allèles que le ΔF508 (pour rester dans le même exemple), pour lesquels le spectre phénotypique (gravité pathologique à l’occurrence) est plus large. Dans ces cas faire la part G vs E est particulièrement difficile.
Oui, je crois même que pour certaines mutations autres que ΔF508 la pénétrance n’est pas totale (entendu aujourd’hui de la bouche d’une collègue, non vérifié).
Ta collègue a raison, on soupçonne même deux cas de ΔF508 en homozygote sans phénotype. Non pas seulement la pénétrance semble affectée mais aussi l’expressivité suivant le fond génétique.
On manque de données pour déblayer le terrain. Le séquençage de plusieurs génomes (ou même la SNP typing) aidera massivement.
Ouais… mon avis est que séquencer quelques génomes ne servira à rien, à moins vraiment d’une surprise énorme. Il en faudrait probablement des dizaines de milliers comme dans les études du Wellcome Trust. Avant d’en arriver là, une GWAS pourrait être à envisager… enfin bon là je parle sans avoir fait la biblio alors bref, je ferais mieux de me taire.